叶定伟：晚期癌治疗进展有关单位

中后期肿瘤时有发生移转到或者多时会抵挡是在此之前所肿瘤外科手术之前所尤为困难重重的问题。全身外科手术的手段包含雌激素外科手术、疗程、致病外科手术及放射性连锁质子化素等。对于某些特殊病患亚群，上新型基因序列基因序列表达处方PARP依赖性剂和PD-1/PD-L1依赖性剂的前所期病理实验结果也是比较令人鼓舞的。本文就2019年度中后期肿瘤各个领域外科手术的科学研究成果作一概述性回顾。近年来肿瘤在必先年长之前所的发病数万人呈不断上升势态，发病数万人大幅大幅提极高和人口老化、穷困方式也西方化有关。中后期肿瘤时有发生移转到或者多时会抵挡是在此之前所肿瘤外科手术之前所尤为困难重重的问题。同类型基础和病理科学研究之前证明了部分肿瘤成果的更为不可忽视驱动变异，大量上新药正在不断被研发或者之前批复并购（表1），中后期肿瘤病患的生存环境临床表现之前得到某种程度提升。本文回顾概述了2019年度中后期肿瘤外科手术各个领域的一些不可忽视科学研究成果。

1 特异性激素基因序列表达外科手术

多数肿瘤则会随着整整的发生变化显然地发展为多时会抵挡性肿瘤（CRPC），在移转到性肿瘤之前所很多病患在给予特异性剥夺外科手术（androgen deprivation therapy, ADT）的第一年之前所就有可能时有发生。在此之前所AR细胞骨架通路仍然是成果期肿瘤的科学研究近期。

1.1 依赖性特异性的生物合成

阿比特翼龙（Abiraterone）是CYP17A1的依赖性剂，同时基因序列表达17a-羟化酶和17，20-裂解酶活性，从而依赖性残留的特异性合成。2011年起阿比特翼龙相继被欧洲药物监管局和食品药物监管局批复应用于柏加他赛疗程后的移转到性多时会抵挡性肿瘤（metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC）病患的外科手术以及仍未给予过疗程的mCRPC病患的外科手术。在此之前所阿比特翼龙的科学研究重点在中后期肿瘤的倡议处方之前所。LATITUDE科学研究终期结果辨识阿比特翼龙倡议强的松＋ADT对比ADT外科手术在移转到性多时会持续性肿瘤（metastatic castration-sensitive prostate cancer，mCSPC）群体能某种程度生存环境受惠。亚第一组结果辨识，阿比特翼龙倡议强的松＋ADT外科手术对于极高负担mCSPC病患总生存环境受惠某种程度，但对于较低负担mCSPC病患对比ADT外科手术没某种程度受惠[1]。

1.2 特异性激素阻断

恩杂鲁胺（Enzalutamide）是第二代非甾体类AR依赖性剂，已授予批复应用于给予/仍未给予柏加他赛疗程的CRPC病患的外科手术。在设为mCRPC病患的III期AFFIRM实验、PREVIL实验之前所，无论是在柏加他赛疗程前所后应用于恩杂鲁胺，都能使mCRPC病患生存环境受惠。在设为无移转到CRPC病患的PROSPER实验之前所，2019年Lancet oncology的更上新科学研究结果辨识恩杂鲁胺不极少可以延长病患生存环境整整，同时还必才可延长病患的穷困总质量GIS量化整整，（恩杂鲁胺第一组vs抗抑郁药第一组，22.11个同年vs 14.75个同年，HR=0.75，95％CI：0.63~0.90，P=0.0013）[2]。阿帕鲁胺（Apalutamide）是上一代的口服AR依赖性剂，它能直接与AR的配体相辅相成域相辅相成，并阻扰AR交叉、DNA相辅相成及AR内源性的转录进程。以非移转到性CRPC为科学研究对象的SPARTAN实验设为了1207例极高移转到后果的CRPC病患，病患按2：1随机分第一组，在给予特异性剥夺外科手术的基础上分别给予阿帕鲁胺（240mg/天）或者抗抑郁药的外科手术，科学研究结果辨识阿帕鲁胺第一组无移转到之前所位生存环境整整为40.5个同年，抗抑郁药第一组为16.2个同年（HR=0.28，95%CI：0.32~0.63，P<0.001）, 阿帕鲁胺第一组的无腹泻成果整整也某种程度长于抗抑郁药第一组（HR=0.45，95%CI：0.32~0.63，P<0.001）[3]。阿帕鲁胺应用于外科手术mCSPC的III期病理实验TITAN也于2019年发布了令人振奋的结果，第一次之前所期分析极高亮阿帕鲁胺第一组无CT成果生存环境比例某种程度极高于抗抑郁药第一组[4]，2019年9同年阿帕鲁胺授予FDA批复应用于移转到性多时会持续性肿瘤的外科手术。达洛鲁胺（Darolutamide）是一种特异性激素拮抗剂，对血脑屏障的渗透性较较低，对A型γγ氨基丁硫的亲和力也较较低，前所期病理实验的结果极高亮达洛鲁胺与阿帕鲁胺和恩杂鲁胺相比，潜在的毒性作用更小。2019年7同年达洛鲁胺授予FDA批复应用于外科手术非移转到性CRPC病患，这主要是基于ARAMIS的III期病理实验结果。ARAMIS共计设为1509名非移转到性mCRPC病患，在达首次注意到往北的分析之前所达洛鲁胺第一组无移转到成果整整为40.4个同年，抗抑郁药第一组为18.4个同年（HR=0.41, 95%CI：0.34~0.50，P1.3 功用性特异性外科手术

肿瘤细胞连锁质子化可以通过改变AR扩增、基因突变和译成后去除等行为来依赖性AR活性，从而适应慢性特异性的剥夺自然环境。但是同时较低睾酮自然环境和AR过度表达则会加剧CRPC细胞连锁质子化在超生理水平的特异性自然环境下脆性降较低，全面依赖性DNA复制、诱导双螺旋DNA撕裂，从而依赖性细胞连锁质子化落叶、促进衰老。睾酮本品倡议ADT的功用性特异性外科手术（bipolar androgen therapy，BAT）可以授予得极高/较低水平睾丸雌激素之间的短时间循环。针对恩杂鲁胺成果后的mCRPC病患应用于BAT科学研究的II期科学研究（NCT02090114）最近降到了其主要往北，病患（n = 30）每4周给予环戊乙酯睾酮（400mg肌肉注射）倡议ADT外科手术，入第一组受试者30％（n=9）的PSA下降、36％（n=5）的可量度结核病普遍存在CT质子化。在BAT成果后病患再度给予恩杂鲁胺外科手术[7]。III期TRANSFORMER实验将阿比特翼龙抵挡的mCRPC病患随机分配到恩杂鲁胺第一组和BAT第一组，并认为BAT外科手术可以提升mCRPC病患CT无成果生存环境期（NCT02286921）。同类型的科学研究辨识带有DNA破损后重建（DNA damage repair，DDR）基因序列和/或细胞连锁质子化周期依赖性之外基因序列基因突变的肿瘤之前所BAT治果更为优越[8]。

2 高血压

柏加他赛（Docetaxel）是mCRPC病患之前所首个延长总生存环境的疗程处方，自2004年以来，它与泼尼松联用多年来是mCRPC病患的标准疗法。对于mCSPC病患，特别是负担极高的病患，给予柏加他赛疗程和ADT倡议，OS必才可相对来说受惠[9]。多之前所心II期随机科学研究柏加他赛倡议恩杂鲁胺对比柏加他赛单药中卫外科手术mCPRC病患的CHEIRON科学研究也于2019年ASCO披露科学研究结果，柏加他赛倡议恩杂鲁胺6个同年病患仍未成果数万人某种程度大幅提极高，科学研究降到其主要往北，并辨识柏加他赛倡议恩杂鲁胺必要且必才可可环境温度，但并没大幅提极高OS[10]。塔尼他赛（Cabazitaxel）是第二代半合成细胞质复合物相辅相成重氮烷，在设为应用于柏加他香港队成果的mCRPC病患的PICPIC III期病理实验之前所，塔尼他赛相较米索蒽醌某种程度提升了OS（塔尼他赛第一组15.1个同年，95％CI：14.1~16.3；米托蒽醌第一组12.7个同年，95％CI：11.6~13.7；HR=0.70，95％CI：0.59~0.83，P3 致病疗法

主动致病脱逃可保护其免受特异性的检测和贼坏。脱逃机制包含致病依赖性细胞连锁质子化（调节性T细胞连锁质子化和髓样依赖性细胞连锁质子化）、可溶性变异（白介素-6、白介素-10，血管上皮细胞落叶变异和转化落叶变异等）和瞬时作用于途径（致病缓冲区），致病外科手术是通过增强或重上新内源性抗致病力来降到近战细胞连锁质子化的目的。

3.1 外科手术性疫苗

Sipuleucel-T是第一个授予批复的致病外科手术疫苗，在无腹泻或腹泻轻微的mCRPC年长之前所辨识出生存环境受惠。Sipuleucel-T由被重第一组融合复合物体外内源性的自体外周血单连锁质子化细胞连锁质子化第一构成，该融合复合物包含与硫度粒-巨噬细胞连锁质子化集落刺激变异融合的硫度磷硫酶。IMPACT III期实验辨识Sipuleucel-T第一组病患之前所位生存环境期相较对照第一组延长了4.1个同年。基于这些结果，Sipuleucel-T被EMA（2013）和FDA（2010）批复应用于CRPC的外科手术。

3.2 致病缓冲区依赖性剂

致病缓冲区是特异性之前所的气味或依赖性性分子，致病缓冲区必才可阻扰宿主特异性对肿瘤细胞连锁质子化应对。依赖性性缓冲区分子的阻碍必才可内源性特异性查杀细胞连锁质子化，这已成肿瘤症致病疗法的上新目标。伊匹木肌肉注射（Ipilimumab）是一种针对CTLA-4的单克隆抗体，CTLA-4是一种必才可下调特异性功用的复合物激素。在设为仍未给予过疗程、无肉块移转到的mCRPC病患的III期病理实验并仍未极高亮伊匹木肌肉注射相较抗抑郁药带有生存环境优势。在此之前所伊匹木肌肉注射的科学研究主要集之前所在倡议处方外科手术中后期肿瘤。Nivolumab是针对程序性死亡激素（programmed death receptor，PD-1）的人类单克隆抗体，可阻扰PD-L1与活化T细胞连锁质子化上的PD-1相辅相成，从而使特异性攻击肿瘤细胞连锁质子化。今年披露的Nivolumab倡议依匹莫肌肉注射外科手术柏加他赛仍未疗程前所/疗程后成果的mCRPC的II期病理实验随访6个同年后的分析结果极高亮，仍未应用于疗程、直接应用于该第一组合成的病患与应用于疗程后再应用于该第一组合成的病患客观更为严重数万人（objective response rate，ORR）大致相同26％和10％。PD-L1≥1％、DDR、共同点重第一组缺陷或之前所位基因突变负担病患的ORR较极高[11]。在FDA批复PD-1依赖性剂Pembrolizumab应用于普遍存在MMR缺少的任何第一组织学后， Pembrolizumab被应用于外科手术DNA错配重建（mismatch repair，MMR）和/或微镇抚星不稳定性（microsatellite instability，MSI）的mCRPC病患[12]。在一项设为23名mCRPC病患的Ib期实验之前所，单药应用于Pembrolizumab的某种程度更为严重数万人为13％（n=3），9名病患（39％）病情稳定。这些中长期数据促使了KEYNOTE-199科学研究（NCT02787005）的开展，该科学研究设为的病患为带有可量度软第一组织软组织的mCRPC病患和极少软肩胛骨移转到的病患，2019年披露的之前所期注意到结果辨识Pembrolizumab辨识出抗活性和一定的结核病控制数万人，必才可性可给予，有想要注意到到病患OS受惠[13]。除PD-1依赖性剂外，PD-L1依赖性剂也是在此之前所的科学研究近期。科学研究mCRPC病患的基因序列表达PD-L1的人源化抗体Atezolizumab倡议恩杂鲁胺对比单药恩杂鲁胺的III期实验也正在同步进行之前所（IMbassador250，NCT03016312）。

3.3 PARP依赖性剂

在普遍存在DNA重建缺少的细胞连锁质子化之前所，依赖性双螺旋腺苷二磷硫连锁质子化糖聚合酶（poly adenosine diphosphate–ribose polymerase，PARP）可以近战细胞连锁质子化。对基本上外科手术不敏感的mCRPC病患应用于PARP依赖性剂波利诺华（Olaparib）外科手术有着较极高的质子化数万人，尤其是在带有DNA重建缺少的病患亚群之前所。在这项科学研究之前所，普遍存在DNA重建基因序列纯合子缺少、致癌基因突变或两者大多有的病患之前所88%对波利诺华有质子化，DNA重建基因序列包含BRCA1/2、ATM、Fanconi贫血基因序列和CHEK2。全面比较普遍存在BRCA1/2与ATM基因突变的mCRPC病患对波利诺华的质子化，相比带有ATM基因突变的病患，近似于BRCA1/2基因突变的mCRPC病患给予波利诺华外科手术后PSA质子化更极高，PFS更少，ATM基因突变型mCRPC病患则能够全面尝试其他替代疗法[14]。波利诺华倡议阿比特翼龙对比单药阿比特翼龙在mCRPC病患之前所的PROPEL III期病理实验（NCT01972217）在此之前所之前启动，入第一组病患按照1：1的比例随机入第一组波利诺华倡议阿比特翼龙或者单药阿比特翼龙第一组，主要科学研究往北为PFS，次要往北为至在此之后外科手术的整整或者死亡[15]。评连锁质子化Pembrolizumab倡议波利诺华在仍未给予柏加他赛外科手术的mCRPC病患之前所必才可性的实验仍在同步进行之前所（NCT02861573）。此外，其他几种PARP依赖性剂Rucaparib（TRITON3, NCT02975934）、Niraparib（NCT02854436）和talazoparib（NCT03148795）在DNA重建缺少的mCRPC病患的必才可性及也正在评连锁质子化之前所。

4 其他

mCRPC病患之前所肩胛骨移转到时有发生比例极高达90％，肩胛骨移转到的监管对于预防软肩胛骨之外惨剧至关不可忽视。双丙酮硫盐必才可被吸收到软肩胛骨表面，并通过影响贼肩胛骨细胞连锁质子化分解、细胞连锁质子化幸存和细胞连锁质子化肩胛骨架流体力学依赖性贼肩胛骨细胞连锁质子化活性，降较低肩胛骨之外惨剧时有发生后果。连锁质子化变异kB配体（receptor activator of nuclear factor kB ligand，RANKL）的激素内源性剂是贼肩胛骨细胞连锁质子化表达的RANK相辅相成细胞连锁质子化变异，是维持软肩胛骨相容性的更为不可忽视瞬时分子。Denosumab是针对RANKL的单克隆抗体，在预防肩胛骨之外惨剧以及延时首次肩胛骨之外惨剧的整整不足之处被证明远胜嗪来丙酮硫。氩223发射出的α粒子可加剧细胞连锁质子化DNA破损。ALSYMPCA实验辨识，与抗抑郁药相比，给予氩223外科手术的mCRPC病患的生存环境期有所提升（之前所位OS 14.0个同年 vs 11.2个同年，HR=0.70，95％CI：0.55~0.88，P=0.002 ）。基于此结果氩223授予得批复应用于患有mCRPC但无肉块移转到的病患。

5 概述

在基本上的几年之前所，包含阿帕鲁胺在内的数种上新药通过短时间审批应用于中后期肿瘤的外科手术，但是关于最佳处方顺序排列和第一组合成策略以及平行抗药性如何还才可全面揭示。此外，仔细出现异常结核病的进程并尽早仍未确定成果或耐药性比较不可忽视，中卫外科手术失利后，在此之后可考虑的外科手术处方包含上新型雌激素外科手术或者上重新病理实验等才可全面根据指南并相辅相成病患的一般情形、先前所的外科手术和病理质子化、意味著寿命、穷困总质量等同步进行综合评连锁质子化。随着外科手术考虑的降较低，迫切能够对外科手术考虑同步进行优化并更极高地了解当前所处方的排序策略。在适当的整整、适当的病患之前所仍未确定适当的外科手术方法是中后期肿瘤外科手术的远超过下一场。针对相同处方同步进行竖对竖的科学研究、评连锁质子化相同处方第一组合成的必才可性和的前所瞻性随机病理实验必才可帮助我们考虑最佳外科手术策略。细胞连锁质子化的变异特征及生物学标志的深入科学研究有助于个体化方案的颁布，以指导外科手术决策，提升病理临床表现。

参考文献

[1] Fizazi K, Tran N, Fein L, Matsubara N, Rodriguez-Antolin A, Alekseev BY, et al. Abiraterone acetate plus prednisone in patients with newly diagnosed high-risk metastatic castration-sensitive prostate cancer (LATITUDE): final overall survival ysis of a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2019;20(5):686-700.

[2] Tombal B, Saad F, Penson D, Hussain M, Sternberg CN, Morlock R, et al. Patient-reported outcomes following enzalutamide or placebo in men with non-metastatic, castration-resistant prostate cancer (PROSPER): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2019;20(4):556-69.

[3] Smith MR, Saad F, Chowdhury S, Oudard S, Hadaschik BA, Graff JN, et al. Apalutamide Treatment and Metastasis-free Survival in Prostate Cancer. N Engl J Med. 2018;378(15):1408-18.

[4] Chi KN, Agarwal N, Bjartell A, Chung BH, Pereira De Santana Gomes AJ, Given R, et al. Apalutamide for Metastatic, Castration-Sensitive Prostate Cancer. N Engl J Med. 2019;381(1):13-24.

[5] Fizazi K, Shore N, Tammela TL, Ulys A, Vjaters E, Polyakov S, et al. Darolutamide in Nonmetastatic, Castration-Resistant Prostate Cancer. N Engl J Med. 2019;380(13):1235-46.

[6] Bi F, Zheng L, Liu JY, Cheng K, Chao P, Zhou YW. Phase I study of HC-1119, an androgen receptor inhibitor: Results from the dose escalation and expansion cohorts. Journal of Clinical Oncology. 2018;36(15)

[7] Teply BA, Wang H, Luber B, Sullivan R, Rifkind I, Bruns A, et al. Bipolar androgen therapy in men with metastatic castration-resistant prostate cancer after progression on enzalutamide: an open-label, phase 2, multicohort study. Lancet Oncol. 2018;19(1):76-86.

[8] Schweizer MT, Antonarakis ES, Eisenberger MA, Nelson P, Luo J, Pritchard C, et al. Genomic determinants of sensitivity to bipolar androgen therapy (BAT) in castrate-resistant prostate cancer (CRPC). Journal of Clinical Oncology. 2019;37(no. 7_suppl ):200.

[9] Kyriakopoulos CE, Chen YH, Carducci MA, Liu G, Jarrard DF, Hahn NM, et al. Chemohormonal Therapy in Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer: Long-Term Survival Analysis of the Randomized Phase III E3805 CHAARTED Trial. J Clin Oncol. 2018;36(11):1080-7.

[10] Caffo O, Palesandro E, Nole F, Gasparro D, Mucciarini C, Aieta M, et al. A multicentric phase II randomized trial of docetaxel (D) plus enzalutamide (E) versus docetaxel (D) as first-line chemotherapy for patients (pts) with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC): CHEIRON study. Journal of Clinical Oncology 2019;37(no. 7_suppl):148.

[11] Sharma P, Pachynski RK, Narayan V, Flechon A, Gris G, Galsky MD, et al. Initial results from a phase II study of nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI) for the treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC; CheckMate 650). Journal of Clinical Oncology 2019;37(no. 7_suppl ):142.

[12] Le DT, Durham JN, Smith KN, Wang H, Bartlett BR, Aulakh LK, et al. Mismatch repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade. Science. 2017;357(6349):409-13.

[13] Antonarakis ES, Goh JC, Gross-Goupil M, Vaishampayan UN, Piulats JM, Wit RD, et al. Pembrolizumab for metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) previously treated with docetaxel: Updated ysis of KEYNOTE-199. Journal of Clinical Oncology 2019;37(no. 7_suppl ):216.

[14] Marshall CH, Mcnatty A, Eisenberger MA, Bryce AH, Antonarakis ES. Response to PARP inhibitor therapy in metastatic castrate-resistant prostate cancer (mCRPC) patients with BRCA1/2 versus ATM mutations. Journal of Clinical Oncology 2019;37(no. 7_suppl ):154.

[15] Clarke NW, Armstrong AJ, Thiery-Vuillemin A, Oya M, Ye D, Mateo J, et al. PROPEL: A randomized, phase III trial evaluating the efficacy and safety of olaparib combined with abiraterone as first-line therapy in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC). Journal of Clinical Oncology. 2019;37(no. 7_suppl):TPS340.

叶定伟

消化系统MDT首席工程技术人士。复旦大学门学研究所所长、之前所国抗肿瘤协则会消化系统工程技术常务委员则会主任常务委员、之前所国病理物理学则会肿瘤秘书则会主任常务委员、之前所国病理物理学则会尿路上皮肿瘤秘书则会副第一组长常务委员、之前所国病理物理学则会肾肿瘤秘书则会副第一组长常务委员和致病外科手术秘书则会副第一组长常务委员、之前所国病理物理学则会常务理事、之前所国抗肿瘤协则会家族帕金森氏症协作第一组副第一组长常务委员、NCCN肾肿瘤看病指南之前所国版编写第一组第一组第一组长、NCCN肿瘤和膀胱肿瘤南亚看病共识秘书则会常务委员、苏州市主治医师协则会消化系统外科主治医师分则会理事、国科金终审工程技术人士、亚太肿瘤物理学则会（APPS）执行常务委员、亚太浓缩外科物理学则会理事。

主持国家级、省部级科研院所基金50余项。发表篇文章476篇（SCI 239篇）。主编/主译不可忽视著作9本，专利10项。牵竖国际/国内多之前所心疗程和科学研究30余项。以第一完授予苏州市科技进步二等奖、教育部科技成果二等奖、苏州市现代医学门技奖二等奖、之前所华现代医学奖二等奖，2012年授予国家科技进步二等奖（第三完）。授予国家镇抚计委有突出贡献之前所青年工程技术人士、吴阶平消化系统外科现代医学奖、苏州市主将人才、苏州市现代医学主将人才、苏州市出众学门带竖人、全国镇抚生关的系统极高性能工作者称号，享受人民政府当地政府特殊津贴。